中 關 村：本次非公開發行股票募集資金投資項目可行性分析報告（第二次修訂稿）

 本次非公開發行股票募集資金投資項目

                 可行性分析報告（第二次修訂稿）

一、本次募集資金使用計劃

      本次發行募集資金總額（含發行費用）不超過 71,000.00 萬元人

民幣，將用于償還控股股東國美控股借款本金、償還中關村建設非經

營性占款、與軍科院毒物藥物研究所共建藥物代謝平臺、鹽酸苯環壬

酯片和鹽酸納曲酮片增加新適應癥項目、收購山東華素少數股東權益、

山東華素原料藥及固體口服制劑生產線建設、華素制藥品牌建設及補

充流動資金等。具體如下：

                                                             單位：萬元

序號                       用途                               金額
  1     償還控股股東國美控股借款本金                        19,000.00
        償還中關村建設非經營性占款（專項用于其償還
  2                                                         14,000.00
        銀行貸款并解除擔保）
  3     與軍科院毒物藥物研究所共建藥物代謝平臺              2,100.89
        鹽酸苯環壬酯片和鹽酸納曲酮片增加新適應癥
  4                                                         4,950.00
        項目
  5     收購子公司山東華素少數股東權益                      1,500.00
  6     山東華素原料藥及固體口服制劑生產線建設              9,422.04
  7     華素制藥品牌建設                                    18,000.00
  8     補充流動資金                                        2,027.07
                       合計                                 71,000.00

      募集資金到位后，如扣除發行費用后的實際募集資金凈額低于募

集資金擬投入金額，不足部分公司將通過自籌資金解決。在本次非公

開發行募集資金到位之前，公司可以根據項目需要以自籌資金先行投

入，在募集資金到位之后予以置換。
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二、本次募集資金使用的必要性及可行性分析

    （一）償還公司借款

    1、募集資金償還公司借款的基本情況

    本次擬以扣除發行費用后募集資金凈額中的 19,000.00 萬元用于

償還控股股東國美控股借款本金。

    2、項目必要性分析

    （1）優化資本結構、提高抗風險能力

    近年來，公司運營資金來源主要依靠金融機構借款、控股股東國

美控股借款以及外部借款，流動資金緊張，在一定程度上制約了公司

的發展。同時，融資渠道的單一性使公司的資產負債率持續處于相對

較高水平。截止 2015 年 9 月 30 日，公司合并口徑的資產負債率為

65.10%，公司資產負債率相對較高，資產負債結構不合理，在一定程

度上削弱了公司的抗風險能力。

    本次募集資金償還控股股東 19,000.00 萬元借款本金后，以 2015

年 9 月 30 日公司合并口徑計算的資產負債率將從 65.10%降至 47.43%。

公司的償債能力將得到大幅提高，有利于減輕公司債務負擔，緩解流

動資金壓力，改善公司財務狀況，提高公司的抗風險能力，為公司未

來的持續發展提供保障。

    （2）降低借款規模，減少財務費用，提升公司盈利水平

    本次非公開發行股票募集資金到位后，公司借款可減少 19,000.00

萬元，每年可節省約 950.00 萬元的利息支出，降低了公司的財務費

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用，減輕了公司財務負擔，提升了公司的盈利水平。

    （3）減少關聯交易

    本次非公開發行股票募集資金到位后，公司將償還控股股東的借

款本金 19,000.00 萬元，從而減少了關聯交易。

    （二）償還中關村建設非經營性占款

    中關村于 2013 年 10 月與當時控股子公司中關村建設簽署了《股

權轉讓協議》，根據該協議，中關村以 19,000 萬元受讓其持有的北京

中科霄云資產管理有限公司（以下簡稱“中科霄云”）99%股權。由于

中關村資金緊張，雙方約定股權對價全部通過債務沖抵和承債方式支

付，不支付現金。除雙方債務沖抵外，中關村需承接中關村建設之銀

行貸款余額合計 15,500 萬元作為購買中科霄云股權的部分對價。截

至本預案公告日，中關村應償還上述購買中科霄云 99%股權部分對價

款 14,000 萬元（即：代償中關村建設在建行保利支行和南京銀行北

京分行的貸款本金分別為 9,000 萬元和 5,000 萬元，總計應代償本金

為 14,000 萬元），以下為中關村向中關村建設購買中科霄云股權的詳

細過程：

    根據中關村建設與中關村于 2013 年 10 月簽訂《股權轉讓協議》

及 2014 年 5 月 6 日簽訂的《股權轉讓補充協議》，中關村建設將其持

有的中科霄云 99%的股權以 19,000 萬元的價格轉讓給中關村，中關

村以雙方債務抵銷和承接中關村建設欠中科霄云債務的方式支付股

權轉讓對價 3,981.47 萬元；中關村以代中關村建設償還建行保利支行

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11,700 萬元貸款本息方式支付相應的股權轉讓對價，由于中關村建設

已自行償還 1,200 萬元，上述借款余額為 10,500 萬元，建行保利支行

同意就 10,500 萬元貸款繼續向中關村建設續貸，中關村繼續以代中

關村建設償還建行保利支行 10,500 萬元貸款本息方式支付相應的股

權轉讓對價；中關村以代中關村建設償還南京銀行北京分行 4,518.53

萬元借款本息的方式履行剩余股權轉讓價款支付義務。

    2014 年 5 月 9 日，中關村與中關村建設簽訂《協議書》。根據該

《協議書》，截至 2014 年 4 月 30 日，不含中關村應代中關村建設償

還建行保利支行 10,500 萬元貸款，中關村尚欠中關村建設 5,437.90

萬元（其中包含中關村所欠中關村建設中科霄云股權轉讓價款

4,518.53 萬元），雙方一致同意中關村以代中關村建設償還南京銀行

北京分行 5,000 萬元貸款本息方式償還所欠中關村建設 5,000 萬元的

債務（其中包含中關村所欠中關村建設中科霄云股權轉讓價款

4,518.53 萬元），雙方的債務余額 437.90 萬元，由雙方另行協商償還

方式。

       2014 年 12 月 29 日，中關村代中關村建設償還建行保利支行貸

款本金 1,500 萬元，續貸中關村建設在建行保利支行的貸款余額為

9,000 萬元，貸款利率為年利率 5.6%，貸款到期日為 2015 年 12 月 28

日。

    2015 年 1 月 15 日，中關村建設在南京銀行北京分行 5,000 萬元

貸款續貸完成，貸款金額為 5,000 萬元，貸款利率為年利率 7.28%，

貸款到期日為 2015 年 11 月 14 日。截至本報告公告日，上述貸款已
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經續期，貸款期限為一年，利率為 6.90%。

    綜上，截至 2015 年 9 月 30 日，中關村應向中關村建設支付購買

中科霄云股權購買款合計 14,000 萬元。

    （三）與軍科院毒物藥物研究所合作共建藥物代謝平臺

     1、項目基本情況

    （1）非臨床藥物代謝動力學介紹

    非臨床藥代動力學研究是通過體外和動物體內的研究方法，揭示

藥物在體內的動態變化規律，獲得藥物的基本藥代動力學參數，闡明

藥物的吸收、分布、代謝和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism,

Excretion, 簡稱 ADME）的過程和特征。

    非臨床藥代動力學研究在新藥研發的評價過程中起著重要作用。

在藥物制劑學研究中，非臨床藥代動力學研究結果是評價藥物制劑特

性和質量的重要依據；在藥效學和毒理學評價中，藥代動力學特征可

進一步深入闡明藥物作用機制，也是藥效和毒理研究動物選擇的依據

之一。同時，藥物或活性代謝產物濃度數據及其相關藥代動力學參數

是產生、決定或闡明藥效或毒性大小的基礎，可提供藥物對靶器官效

應（藥效或毒性）的依據；在臨床試驗中，非臨床藥代動力學研究結

果能為設計和優化臨床試驗給藥方案提供有關參考信息。

   （2）軍事醫學科學院毒物藥物研究所簡介

    軍科院毒物藥物研究所是 1958 年 5 月由軍科院藥物、化學、藥

理三系合并而成，是國內三大藥物研究所中最早且唯一按全學科完整

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配置的研究所，是國家新藥研發的主要機構和骨干力量，隸屬于軍科

院。建所以來，共獲得國家和軍隊新藥證書 73 個，其中國家一類新

藥證書 7 個。目前，毒物藥物研究形成了以抗毒、抗神經精神疾病、

抗病毒及超級菌研究為優勢特色的創新藥物研發體系，以 7 個博士學

位授權點、8 個碩士學位授權點、3 個博士后流動站為依托的人才培

養體系。擁有國家重點實驗室、國家工程技術研究中心、國家戰略藥

品研發基地、國家藥品安全評價和食品安全風險評估等五個國家級創

新藥物研發平臺，是我國創新藥物研究的一支重要力量。

    （3）合作框架介紹

    截至目前，華素制藥和軍科院毒物藥物研究所（以下簡稱“毒物

藥物研究所”）已簽署《關于共建藥物平臺合作意向書》，該意向書的

主要內容如下：

   ① 合作方式

    由華素制藥現金出資 1,000 萬元成立全資子公司（以下簡稱“新

公司），具體名稱以工商注冊登記為準。毒物藥物研究所為新公司提

供藥物代謝學的技術支持，但不以任何形式在新公司持股、參股，不

參與新公司的市場運作。

     新公司運行初期，毒物藥物研究所派研究人員參與、指導新公

司藥代相關項目工作，給予技術上的具體支持，協助新公司技術團隊

的建設以及全套藥代動力學評價體系 SOP 的建立。新公司成立后，

將作為毒物藥物研究所國家級新藥研發平臺的一個分平臺，毒物藥物

研究所為新公司主體實驗室申請國家認證實驗室提供技術支持。
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   ② 新公司的經營范圍及運營方式

    新公司擬定的經營范圍為：非臨床藥代動力學研究、毒代動力學

研究和臨床生物樣品檢測，以及承擔委托或合作性質的藥物類藥性或

成藥性化合物 ADME 評價篩選。

    華素制藥為新公司提供管理團隊支持，包括承攬項目、人力、財

務、實驗室質量管理及日常管理等工作。毒物藥物研究所主要負責對

項目或課題進行評估，從技術層面提出建議及定價方案，以評估報告

形式提交華素制藥，華素制藥擁有定價決策權，但最終定價不低于毒

物藥物研究所建議價格的 90%。毒物藥物研究所為新公司提供技術支

持，從知識及技術層面提供指導，包括人員培訓、方案設計、方法開

發、對質量控制提出合理化建議、協助解決項目中出現的技術問題和

報告審核等。

    華素制藥及毒物藥物研究所約定，在新公司成立后的前五年，雙

方按照服務項目的具體情況及貢獻程度分配收益；五年后，雙方根據

新公司的運營情況另行協商分配收益。

   ③ 核心技術人員配置

    新公司成立后，毒物藥物研究所將指派高級技術專家作為新公司

首席科學家負責技術管理。同時，毒物藥物研究所還將指派具有國家

重點實驗室資質的藥物代謝研究室技術團隊為新公司提供知識技術

層面的支持，培養技術人員并參與指導項目工作。

    2015 年 7 月，上述新公司“北京蘇雅醫藥科技有限責任公司”（以

下簡稱“蘇雅醫藥”）成立，注冊資本為 1,000 萬元。
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    （4）蘇雅醫藥的主要技術特點

    ①具有系統配套能力及廣泛的適應性

    蘇雅醫藥可全面開展藥物發現階段的待合成、篩選化合物、先導

化合物、候選化合物藥物代謝（ADME）的快速預測與評選，三大類

藥物（合成藥物、生物技術藥物、天然藥物）的臨床前藥代動力學系

統研究、藥物的毒代動力學研究，以及臨床新藥評價的生物樣品檢測

服務。

    ②具有多層次特性

    蘇雅醫藥擁有分子、細胞、組織器官和整體等多層次的藥代研究

模型和技術組合，適應新藥研發的多種要求，有利于提高發現新藥的

命中率和研發的成功率。

    ③具有多學科的技術組合優勢

    在藥代學和毒理學學科基礎上，蘇雅醫藥充分整合軍科院藥理學、

生物化學、分子與細胞生物學、生物信息學、植物化學、藥物設計與

合成及分析化學等學科的相關技術，并通過與 Merck 與 PharmaLytics

公司藥代實驗室合作，吸收國外的先進技術，使蘇雅醫藥的多學科組

合優勢得以充分發揮。

   ④ 應用放射性同位素標記技術進行非臨床藥代動力學研究

    毒物藥物研究所與核工業部共建的同位素實驗室是國內唯一用

于藥物代謝研究的實驗室。蘇雅醫藥可以利用此實驗室應用放射性同

位素標記技術進行非臨床藥代動力學研究，公司在此方面將處于領域

內前列。
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    2、項目建設的必要性分析

    （1）可以提高我國藥物代謝研究水平

    新藥研發是一項周期長、投資大和風險高的研究項目，如何提高

化合物合成篩選的命中率與新藥研發的成功率已成為新藥研發最為

關注的課題。據統計，近 50%的新藥研發失敗是由于口服生物利用度

低、代謝穩定性差造成的；另外超過 40%的失敗原因是藥物的安全性

問題。因此，在藥物設計及新藥開發早期進行藥物代謝研究將有助于

獲得安全、有效的治療藥物，降低候選藥物的淘汰率；開展待選化合

物代謝性質的預測，并指導合成代謝性質更好的有效藥物。

    近十多年來，國外藥代預測研究發展十分迅速，新模型、新技術

不斷涌現，而國內除少數實驗室建立一些體外模型之外，藥代預測幾

乎還沒有開展。為了緊跟國際前沿和加快我國創新藥研制的步伐，有

必要建立相應的藥代預測專業實驗室，并通過此實驗室的示范、技術

服務和推廣，帶動全國藥物代謝預測的開展。

    （2）通過藥物代謝研究，更容易發現創新藥，有利于新藥研發

    外源性物質進入人體后，通常在體內酶的作用下通過氧化、還原、

水解和結合等反應將外源性物質轉化成易排泄的形式，即生物轉化

(biotransformation)。一般情況下，生物轉化過程就是藥理學活性化合

物的失活過程，許多藥物的代謝物具有較原型藥更高的藥理活性或者

更理想的藥代動力學性質，進而被開發成高效、低副作用的藥物。下

表為部分代謝藥物與原型藥的對比情況。
原型藥     代 謝 藥 物 或 參 考 代謝藥物較原型藥的比較優勢

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               代謝物合成的新
               藥
氯雷他定       地洛他定         H1 受體活性更強
               撲熱息痛（非那西
                                撲熱息痛較非那西丁作用更強，且不導致高
非那西丁       丁的 O-脫乙基代
                                鐵血紅蛋白血癥及溶血性貧血
               謝物）
非鎮靜類抗                      非鎮靜類抗組胺藥特非那定阻礙心臟鉀離子
組 胺 藥 特 非 非索非那定       通道有時可導致嚴重的心律不齊，而其活性
那定                            代謝產物非索非那定無此缺點
                                焦磷酸在體內到達病變位置前已被水解，因
                                此體內無抑制骨吸收作用。對焦磷酸進行結
                                構改造時發現當以 P-C-P 鍵代替焦磷酸的
焦磷酸鹽       雙膦酸鹽
                                P-O-P 鍵時可得到雙膦酸鹽，它與焦磷酸有相
                                似的活性，但在動物或人體內都不經代謝，
                                可以起到很好的抑制骨吸收的作用
                                巰唑嘌呤較 6-巰基嘌呤能更好的在體內保持
6-巰基嘌呤     巰唑嘌呤
                                藥效

     （3）藥物代謝研究的適用性廣泛，涉及新藥研究的多個研究階

段

     新藥的臨床前研究，包括動物藥代動力學研究和毒代動力學研究

兩大種類。新藥的臨床研究，主要包括Ⅰ期臨床試驗的人體藥代動力

學研究、目標適應癥人群的藥代動力學研究、特殊人群的藥代動力學

研究以及不同種族間的藥代動力學研究；此外，還包括仿制藥的健康

人體的生物等效性研究等。由于藥物代謝涉及到新藥研究的多個階段，

導致了其在新藥研發過程中越來越受到重視。

     （4）能有效的提高華素制藥及公司醫藥板塊的藥物代謝研究水

平，并對其新藥研制起到推進作用

     通過與軍科院毒物藥物研究所共建的藥物代謝平臺，華素制藥的

新藥藥代研究可以由蘇雅醫藥檢測，節省篩選藥代合作單位的時間成

本，直接縮短研發周期；同時，華素制藥還可以深度參與蘇雅醫藥承

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接的其他新藥的藥代動力學研究，提高現有人員的研究水平，開拓研

發思路，對發現新藥或者改造現有藥物的結構起到明顯的推動作用，

從而提高華素制藥的研發效率。

     3、項目建設的可行性分析

     （1）毒物藥物研究所擁有完善的基礎知識儲備及豐富的研究經

驗

     毒物藥物研究所是我國較早開展藥代研究的科研機構，在藥代研

究方面擁有完整的配套技術及人才，可針對不同藥物選擇最適合的檢

測技術。毒物藥物研究所現有的藥代平臺在早期化合物預測模型建立

方面已經成熟，臨床前藥代研究也具有很好的規范性，可獨立完成新

藥研發全過程涉及的藥物代謝研究及測試，是目前完成 1 類新藥研究

最多的藥代平臺。此外，在藥物代謝轉化研究方面，毒物藥物研究所

已開展多年研究，并在三個 1 類新藥報批中率先提供部分代謝轉化資

料。毒物藥物研究所的生物技術藥物代謝研究在國內率先解決方法學

和特點等關鍵問題，并處于行業領先地位；在中藥復方的藥代研究方

面，毒物藥物研究所已掌握的毛細管液相色譜－納升電噴霧－串聯質

譜等精確質量分析與智能結構分析技術，并配合一般 LC-MS 定量檢

測，有可能較深入開展部分中藥復方的藥代動力學研究。

     （2）本項目擁有充足的人員儲備

     本項目建成后，毒物藥物研究所將指派在藥代研究方面豐富經驗

的專家及科研技術團隊為蘇雅醫藥提供技術及人力支持，保障了蘇雅

醫藥初期的平穩運營。
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     （3）華素制藥與軍科院有著深厚的歷史淵源

     華素制藥與軍科院有著較深的歷史淵源，其前身為軍科院毒物藥

物研究所附屬實驗藥廠，1989 年注冊為北京四環制藥廠；1999 年，

移交給北京市政府，歸屬于北京市國有資產經營公司；1999 年底，

中關村收購北京四環制藥廠；2001 年，北京四環制藥廠變更為北京

四環醫藥科技股份有限公司；2007 年，北京四環醫藥科技股份有限

公司更名為北京華素制藥股份有限公司。

     上述歷史淵源對華素制藥和軍科院毒物藥物研究所雙方的此次

合作有著積極的推動作用。

     4、項目的投資概算

     本項目的投資主要包括實驗室的裝修改造及相關儀器設備的購

買兩部分，其中儀器設備購買預算 1,543.85 萬元，實驗室裝修預算

227.04 萬元，流動資金 330.00 萬，共計 2,100.89 萬元，具體明細如

下表所示。

     （1） 儀器設備采購情況
                                                      單價
序                                            數 量                總價
     名稱           型號規格                         (萬元/
號                                            （臺）              (萬元)
                                                      臺)
                    AB 公 司 Qtrap 5500
1    液質聯用儀                                   2       350       700.00
                    LC/MS/MS 系統
2    液質聯用儀     Waters TQS LC/MS/MS           1       330       330.00
3    離心機         Thermo R21                    2        3.2        6.40
4    離心機         湖南湘儀 L550                 2        0.8        1.60
5    大鼠代謝籠     意大利米蘭 LITA-54           12        0.8        9.60
6    離心濃縮儀     Labconco 離心濃縮儀           2         15       30.00
7    漩渦混合器     德國 IKA                      6        1.5        9.00
8    低溫冰箱-80    Thermo 公司 705               4          8       32.00

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9    低溫冰箱-40      海爾公司 DW-40L262                       4          2        8.00
10   醫用冷藏箱       海爾公司 HXC-608                         4        1.5        6.00
                      梅 特 勒 - 托利 多 - 超 越系 列
11   天平                                                      3           8     24.00
                      XP 分析天平
     開口式低溫恒溫
12                   美國愛科斯坦                              2        0.8        1.60
     液浴槽
                     德國 IKA 電動組織勻漿器
13   組織勻漿儀                                                2        2.4        4.80
                     套裝 T10
14   加樣槍          吉爾森 1ｕl-5ml                       35           0.4      14.00
                     AutoTrace280 全 自 動 大 體
15   固相萃取儀                                                1        45       45.00
                     積液體固相萃取儀
                     美國 Bio-Tek 寶特多功能酶
16   酶標儀                                                    1        40       40.00
                     標儀 ELX800
                     Milli-Q Integral 純水/超純
17   超純水系統                                                1        22       22.00
                     水一體化系統
18   UPS 電源        美國艾默生 GXE 1-3KVA                     3        21       63.00
19   超聲波 S300H    德國 Elma 超聲波 S300H                    1         5        5.00
     液質用 35L 氮氣 氮氣發生器 MAESTRO-35
20                                                             3        25       75.00
     純化裝置        LCMS
                     Thermo Fisher Labserv CO2
21   CO2 培養箱                                                1           4       4.00
                     培養箱
                     OLYMPUS 奧林巴斯顯微鏡
22   倒置顯微鏡                                                1           5       5.00
                     CX41
23   氮吹儀          美國 Orgnomation 氮吹儀                   1        2.6        2.60
24   超凈工作臺      超凈臺                                    1        1.6        1.60
                     賽多利斯 PB-10 標準型電
25   PH 計（酸度計）                                           1        1.8        1.80
                     化學分析儀/PH 計（酸度計）
                     Waters ACQUITY UPLC
26   超高效液相色譜                                            1        75       75.00
                     H-CLASS 超高效液相色譜
     Phoenix WinNonl 美國 Pharsight 公司 6.2 版
27                                                             1        15       15.00
     in              本
     辦公桌椅、文具
28                   -                                         -           -     11.85
     等
                     合計                                      -           -   1,543.85

     （2）實驗室裝修情況
序                                                                              總價
     名稱             型號規格或者設計要求              數量        單價
號                                                                             (萬元)
                      1000*750*800mm；臺面板
                                                                   0.285 萬
1    邊臺             為 12.7mm 厚富美家實芯理          90 米                    25.65
                                                                      元/米
                      化板；臺面板下設倒流槽，

                                     13/63
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                      防止液體流入柜體中；全鋼
                      結構；柜體采用優質冷軋鋼
                      板；優質三節承重滑軌；優
                      質定位鉸鏈。
                      1000*750*800mm；臺面板
                      為 12.7mm 厚富美家實芯理
                      化板；臺面板下設倒流槽，
                                                           0.57 萬
2    中央臺           防止液體流入柜體中；全鋼    65 米                 37.05
                                                             元/米
                      結構；柜體采用優質冷軋鋼
                      板；優質三節承重滑軌；優
                      質定位鉸鏈。
                      1000*300*750mm；鋼制試
                                                          0.045 萬
3    鋼制試劑架       劑 架、12 mm 厚玻璃單面     60 米                  2.70
                                                             元/米
                      磨紗隔板，高度可調。
                                                           0.12 萬
4    水盆             三口水龍頭，PP 水盆         20 套                  2.40
                                                             元/套
                    1200*750*750mm；大理石                 0.25 萬
5    大平臺                                        5米                   1.25
                    臺面                                     元/套
                    900*450*1800 ； 鋼 制 試 劑
                                                           0.25 萬
6    藥品柜         架、12 mm 厚玻璃單面磨紗      26 個                  6.50
                                                             元/個
                    隔板，高度可調。
                    1500*850*2350mm；臺面板
                    為 12.7mm 實芯理化板，加
                    厚外沿；內襯板為 6mm 厚
     通風柜（含風機 抗倍特，防酸堿耐腐蝕；柜               2.00 萬
7                                                 10 臺                 20.00
     出窗外）       體全鋼制，以 1.2mm 厚優質                元/臺
                    冷軋鋼板為基材，表面經過
                    磷化酸洗、環氧樹脂噴涂處
                    理，耐酸堿。
                    400*400；不銹鋼原子吸收             0.20 萬
8    原子吸收罩                                    4個                   0.80
                    罩                                    元/個
                                                       30.00 萬
9    細胞凈化工程     -                            1套                  30.00
                                                          元/套
                                                       20.00 萬
10   氣體管路         -                            1套                  20.00
                                                          元/套
     管道、通風、辦
11                  -                                 -          -       5.98
     公位裝修等
     地磚、踢腳線、
     墻面清理及粉
12                  -                                 -          -      72.21
     刷、吊頂、燈具
     及開關插座等
13   其他小件       -                                 -          -       2.50
                    合計                              -          -     227.04
                                  14/63
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    5、項目的建設周期

    本項目的建設時間為 9 個月，主要包括與毒物藥物研究所進行技

術服務談判并簽訂合作協議、注冊蘇雅醫藥、蘇雅醫藥人員招聘、實

驗室改造及裝修、儀器設備采購等，具體進度如下表所示。
           階段                  1    2    3    4    5    6     7    8    9
商業談判、簽訂合作協議及蘇雅醫
藥注冊
實驗室改造及裝修
人員招聘
儀器設備采購及安裝
蘇雅醫藥開始運營

    6、項目的效益分析

    （1）非經濟效益分析

    ①提升華素制藥的品牌影響力

    本項目建成后，蘇雅醫藥將作為軍科院藥物代謝國家級大平臺的

分平臺，按照藥代標準實驗室進行設計、建設和管理，建成后即申請

國家認證實驗室，保證蘇雅醫藥的良好形象和研究工作的規范性。蘇

雅醫藥成立國家認證的實驗室，在一定程度上提高了華素制藥的品牌

影響力。

    ②提高華素制藥的新藥研發能力

    由于藥物代謝研究對新藥開發具有較為明顯的促進作用（詳見報

告“二、本次募集資金使用的必要性及可行性分析”之“（三）與軍科

院毒物藥物研究所合作共建藥物代謝平臺”之“2、項目建設的必要性

分析”之“（2）通過藥物代謝研究，更容易發現創新藥，有利于新藥

                                 15/63
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研發”），通過本項目的建設，華素制藥能夠通過藥物代謝研究來提高

其新藥研發的水平、效率和成功率。

     ③可以利用更先進的同位素標記技術對華素制藥的新藥進行藥

代測試

       同位素標記是未來新藥研究中評價藥物體內物質平衡的主要方

法。美國 FDA 審評的新藥中，有 85%以上在藥物代謝和安全性評價

中使用了放射性標記物，這其中包括臨床藥代研究。國內近年來也有

數十種放射性標記化合物用于創新藥物的動物藥代研究。

     目前，毒物藥物研究所與核工業部共建的同位素實驗室是國內唯

一用于藥物代謝研究的實驗室。本項目建成后，蘇雅醫藥可以利用此

同位素實驗室進行藥物代謝研究。

     （2） 經濟效益分析

     本項目建設完成后，前五年達到設計產能后的年度銷售收入為

1,415.09 萬元，年度利潤總額為 319.26 萬元，內部收益率為 16.88%

（所得稅后）。在毒物藥物研究所的技術支持下，蘇雅醫藥通過五年

的技術、行業經驗積累及人員培養，預計五年后蘇雅醫藥的運營狀況

將呈現良好的發展趨勢，并在該領域占有一定的市場份額。具體情況

如下表所示：

序號          項   目            指標                    備注

 1           營業收入        1,415.09 萬元     達產后正常年度數值

 2           利潤總額         319.26 萬元      達產后正常年度數值


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 3         稅后利潤            239.45 萬元      達產后正常年度數值

 4        內部收益率             16.88%                所得稅后

 5        投資回收期             6.21 年               所得稅后

     （四）鹽酸苯環壬酯片和鹽酸納曲酮片增加新適應癥項目

     1、鹽酸苯環壬酯片增加適應癥項目

     （1）項目提出的背景

     鹽酸苯環壬酯片最早于 1993 年 9 月 25 日獲得試生產批件《93

衛藥試字 X-47 號》，1997 年 3 月獲得正式生產批件《97 衛藥準字 X-87》，

2002 年國家食品藥品監督管理局統一換發批準文號《國藥準字

10970083》。公司現有鹽酸苯環壬酯片的生產批文號《國藥準字

10970083》，批準日期 2010 年 9 月 25 日，批準的適應癥為暈動病。

     鹽酸苯環壬酯片用于暈動病，預防暈車、暈船和暈機已上市多年。

2012 年、2013 年及 2014 年，鹽酸苯環壬酯片(商品名“飛賽樂”)的銷

售收入分別為 1,517.97 萬元、3,529.35 萬元及 4,237.37 萬元，增長迅

速。由于眩暈癥與暈動病的發病情況類似，均與前庭神經器官的病變

有關，且已經有抗膽堿能作用機制的藥物（東莨菪堿）用于抗眩暈，

因此華素制藥擬進行鹽酸苯環壬酯片增加眩暈適應癥項目（注冊分類

1.6），研發風險相對較小。

     （2）我國眩暈癥的發病情況

     眩暈是機體對空間關系的定向感覺障礙，是一種運動幻覺，患者

感覺外界物體或自身在旋轉、移動或搖晃。武警總醫院中美眩暈研究

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所單希征教授在 2014 年眩暈醫學專業委員會成立大會上，關于眩暈

的診治戰略思考中指出，眩暈作為臨床癥狀占據門診患者主訴中的第

2-3 位，眩暈的發病率約為 5%，一生中有過眩暈的人占 28%。據

Anderson 統計，生活在家中的老人，約有 50%－60%患有眩暈癥，占

老年門診的 81%－91%。國家統計局的統計數據顯示，截至 2014 年

底，我國 60 周歲及以上老年人口 21,242 萬人，占總人口的 15.5%，

65 周歲及以上人口 13,755 萬人，占總人口的 10.1%。假如按照 65 歲

以上的老人中有 50%患有眩暈癥進行簡單測算，截至 2014 年底，我

國患有眩暈癥的老人約有 6,877.5 萬人，防治形勢非常嚴峻。

    （3）常見眩暈癥介紹

    眩暈為臨床常見癥狀，常伴有平衡失調、站立不穩、眼球震顫、

指物偏向、傾倒、惡心、嘔吐、面色蒼白、出汗及脈搏和血壓的改變，

嚴重影響了人們的日常生活。常見的眩暈癥主要有以下幾種：

    ①耳石癥（良性陣發性位置性眩暈）

    耳石癥在臨床上最為常見，多就診于耳鼻咽喉科，臨床表現眩暈

與頭部位置有關，起病突然，開始為持續性眩暈，數天后緩解，轉為

發作性眩暈。但當頭部處于某一位置時即出現眩暈，可持續數十秒，

轉向或反向頭部位置時眩暈可減輕或消失。該癥可見顯著眼震，其眩

暈持續時間差別很大，發病后多數在幾小時或數日內自行緩解或消失。

    ②梅尼埃病

    梅尼埃病的臨床表現是眩暈呈間歇性反復發作，間歇數天、數月

和數年不等，常突然發生，開始時眩暈即達到最嚴重程度，頭部活動
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及睜眼時加劇，多伴有傾倒，因劇烈旋轉感、運動感而呈驚恐狀態，

伴有耳鳴、耳聾、惡心、嘔吐、面色蒼白、脈搏緩慢、血壓下降和眼

球震顫。該病癥每次持續時間數分鐘至幾小時不等，個別病人呈持續

狀態，連續數日；每次發作過后疲乏、思睡，間歇期平衡與聽力恢復

正常；多次發作后眩暈隨患側耳聾的加重反而減輕，發展到完全耳聾

時眩暈也消失。

    ③后循環系統缺血性病變

    按病癥的臨床表現分為以下幾種：

    A、短暫缺血發作型

    發作無定時，可一日內數次或數日 1 次，一般數分鐘至半小時緩

解或消失，輕者僅有眩暈、不穩，重者頻繁發作，之后進展為完全性

迷路卒中。

    B、進展性卒中型

    發病后眩暈、耳鳴、耳聾持續進展加重，數日后達高峰。

    C、完全性卒中型

    發病后數小時眩暈、不穩、耳鳴、耳聾達高峰，明顯眼震，數周

后癥狀可逐漸減輕，常遺有聽力障礙頭暈。

    （4）我國眩暈癥的治療現狀

    我國內科治療眩暈主要是臥床休息、心理疏導、緩解患者的緊張

及恐懼情緒，同時控制水鹽的攝入，減輕內耳水腫、低流量吸氧加藥

物對癥治療。治療眩暈的常用西藥有：①前庭抑制劑，主要通過抑制

神經遞質而發揮作用。目前臨床上常用的前庭抑制劑主要分為抗組胺
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劑（倍他司汀、苯海拉明等）、抗膽堿能劑（東莨菪堿等）；②選擇性

的鈣離子拮抗劑，主要通過降低血管阻力、血管通透性，減輕迷路水

腫，增加耳蝸內小動脈血流量，改善內耳微循環，如（尼莫地平、氟

桂利嗪）；③碳酸氫鈉，中和病變區酸性代謝產物，釋放 CO2，提高

局部 CO2 局分壓，擴張毛細血管，改善微循環，解除中、小動脈痙

攣，提高機體堿儲備，促進營養過程正常化；④利尿劑，通過改變內

淋巴的滲透壓，以減輕內耳和迷路神經的水腫，如（乙酰唑胺、氫氯

噻嗪）；⑤止吐劑，胃復安和氯丙嗪等；⑥心理治療，可消除眩暈造

成的恐懼心理和焦慮、抑郁癥狀（抗抑郁藥）。

    從抗眩暈的治療現狀來看，選擇性的鈣離子拮抗劑、利尿劑和碳

酸氫鈉類藥物臨床主要是用于治療高血壓和胃酸過多，而止吐劑僅用

于眩暈伴有嘔吐癥狀的患者。前庭抑制劑雖然可以通過抑制神經遞質

發揮作用，但其缺點明顯：不宜應用時間過長，否則會抑制中樞代償

機制的建立。

    （5）鹽酸苯環壬酯抗眩暈的作用機制及優勢

    鹽酸苯環壬酯是 1980 年由軍科院毒物藥物研究所首次合成，

1993 年獲得試生產批件，至今全球只有華素制藥擁有生產批文。目

前臨床用于抗眩暈的藥物種類較多，其中鈣離子拮抗劑、利尿劑主要

是用于治療高血壓，而碳酸氫鈉主要是中和胃酸，用于抗眩暈屬于臨

床醫生的經驗用藥，無大規模的臨床試驗研究證實。前庭抑制劑中抗

組胺劑（苯海拉明等）、抗膽堿能劑（東莨菪堿等）雖有臨床研究證

實可用于抗眩暈，但副作用較大。苯環壬酯是中樞抗膽堿藥，它能通
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過血腦屏障，從而阻斷乙酰膽堿對腦內毒覃堿受體（M 受體）和煙堿

受體（N 受體）的激動作用。苯環壬酯通過拮抗膽堿酯酶抑制劑而抑

制內源性乙酰膽堿引起的驚厥，能直接拮抗 M 受體激動劑引起的震

顫和 N 受體激動劑引起的驚厥，還能加強戊巴比妥鈉的催眠作用；

在外周能阻斷乙酰膽堿對 M 受體的激動作用，如抑制回腸收縮，擴

大瞳孔，抑制唾液腺分泌；大劑量還能增快心率及呼吸率；對呼吸濃

度和血壓無明顯影響，對外周 N 受體無明顯拮抗作用。

        軍科院鄭建全教授曾做過苯環壬酯與眩暈停治療梅尼埃病急性

發作的臨床觀察，研究結果表明，鹽酸苯環壬酯治療梅尼埃病急性發

作所產生的急性眩暈和位置性眩暈的總有效率高達 90%以上，而眩暈

停的總有效率只有 67.9%。

        （6）項目投資前景

        鹽酸苯環壬酯片抗眩暈的目標市場定位于治療由各種原因引起

的眩暈，包括后循環缺血、梅尼埃病及良性陣發性位置性引起的眩暈。

由于后循環缺血多由血栓引起，抗血栓藥物藥物的市場規模從側面反

應了眩暈市場的規模。中康醫藥資訊數據顯示，2013 年全球抗血栓

藥物市場銷售額達 235 億美元，占血液系統疾病藥物銷售額的 53.1%，

占全球藥物銷售額的 2.7%。目前，全球抗血栓藥物市場依然具有較

好的市場發展前景，預計 2018 年市場銷售額將達到 259 億美元1。此

外，根據相關的抗眩暈行業研究報告顯示2：2013 年，我國眩暈用藥

行業銷售收入為 10.90 億元，同比增長率為 32.3%、增長迅速。
1
    數據來源：Nature Review Drug Discovery,2014,13(8):571-572。
2
    數據來源：北京市尚正明遠信息技術研究中心出具的《抗眩暈行業報告》
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       （7）投資概算

       本項目計劃投入 1,500.00 萬元，具體研究內容及投資預算如下表

所示：

                                                                    單位：萬元
       研究階段                             研究內容                       金額
  臨床前研究          鹽酸苯環壬酯片治療眩暈的動物藥效學研究                100
  藥學研究            產品工藝優化及質量標準提升研究                        100
  臨床批件申請        注冊審批（臨床批件）                                   -
                      健康人體多次給藥的耐受性及藥代動力學研究，
  Ⅰ期臨床                                                                  100
                      約 30 例
                      鹽酸苯環壬酯片用于眩暈患者安全性和有效性
  Ⅱ期臨床                                                                  400
                      的探索研究，約 240 例
                      鹽酸苯環壬酯片用于眩暈患者的安全性和有效
  Ⅲ期臨床                                                                  800
                      性的確證研究，約 480 例
  生產批件申請        注冊審批（生產批件）                                   -
                                 合計                                      1,500



       （8）項目的進度計劃

       根據華素制藥目前的研究計劃，本項目申報臨床、進入臨床 I 期、

臨床Ⅱ期、臨床Ⅲ期及生產批件的申請進度如下表所示。
研究  臨床前       藥學研     臨床批       Ⅰ期臨     Ⅱ期臨     Ⅲ期臨 生產批
階段   研究          究       件申請         床         床         床     件申請
     2014.12-     2015.06-   2016.07-     2017.12-   2018.06-   2019.12- 2022.01-
進度
     2016.06      2016.06    2017.12      2018.06    2019.12    2021.12 2023.12

       2、鹽酸納曲酮片增加適應癥項目

       （1）項目提出的背景

       鹽酸納曲酮片（5mg）最早于 1997 年 4 月 26 日獲得新藥證書和

生產批件（批準文號：（97）衛藥試字 X-19 號），2000 年 4 月 24 日


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轉正式生產，正式生產批準文號：國藥準字 X20000296；2002 年 7

月 10 日 由 國 家 藥 品 監 督 管 理 局 統 一 換 發 批 準 文 號 為 國 藥 準 字

H20000296；2002 年 11 月 29 日獲得 50mg 鹽酸納曲酮片的批準文號：

國藥準字 H20020666。5mg 規格鹽酸納曲酮片的再注冊日期為 2010

年 9 月 25 日；50mg 規格鹽酸納曲酮片再注冊日期為 2011 年 1 月 8

日。鹽酸納曲酮可阻斷外源性阿片類物質的藥理作用，作為阿片類依

賴者脫毒后預防復吸的輔助藥物。

     鹽酸納曲酮片作為阿片類依賴者脫毒后預防復吸的輔助藥物已

上市多年，療效也得到了市場的認可。本項目此次新增新型毒品依賴、

酒精依賴、克隆病三種新適應癥的研發風險相對較小。

     （2）新型毒品依賴適應癥項目

     ①新型毒品依賴發病情況

     根據國家禁毒委 2014 年發布的《中國禁毒報告》，2009 年至 2013

年，全國登記的吸毒人員數量如下圖所示。

                   2009年至2013年我國吸毒人員數量變化圖（單位：萬
                                                            247.5
            250                                   209.8
                                         179.4
            200
                              154.5
                     133.5
            150

            100

             50

              0
                    2009     2010        2011    2012      2013


     由上圖可知，2009 年至 2013 年，我國登記在冊的吸毒人數呈現

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快速增長的態勢，年均復合增長率達到 16.69%。2014 年 4 月，國家

禁毒委發布的最新數據顯示，我國登記吸毒人數為 258 萬人。按照世

界公認的一個顯性吸毒者背后有 4-7 個隱性吸毒人員的規律計算，目

前我國吸毒總人口在 1,000 萬以上，防治形勢非常嚴峻。

    此外，我國濫用新型毒品（主要指冰毒及 K 粉）的人數也在快

速增長，2009 年至 2013 年，我國濫用新型毒品的人數變化情況如下

圖所示。

            2012年及2013年我國濫用冰毒及K粉的人數變化圖（單位：萬


           100                   84.7
           80
                   59.6                               濫用冰毒（甲基苯丙
           60                                         胺）的人員數量

           40                                         濫用K粉（氯胺酮）的
                           16           19.3          人員數量
           20

            0
                    2012         2013


    我國吸毒人數增長的同時，吸毒人群結構也在發生變化，新增人

員多是冰毒、K 粉、搖頭丸等。由上圖可知，2013 年我國濫用冰毒

及 K 粉的人數較 2012 年的增長率分別為 42.11%及 20.63%，均高于

同期登記的吸毒人數增長率。

    ②新型毒品的作用機制及其依賴癥的癥狀表現

    我國常見的新型毒品有冰毒（甲基苯丙胺）、k 粉（氯胺酮）、搖

頭丸、安納咖（苯甲酸鈉咖啡因）、三唑侖、丁丙諾啡、止咳水等。

冰毒、搖頭丸、麻古均為苯丙胺類中樞興奮劑，直接作用于大腦中樞

神經系統，其機制為作用于單胺類神經細胞突觸前膜，促進去甲腎上
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腺素(NE)、多巴胺(DA)、5 羥色胺(5-HT)的釋放，阻止單胺類神經遞

質的再吸收，抑制單胺氧化酶(MA0)的活性，從而使突觸間隙 DA、

NE、5-HT 水平升高，導致獎賞作用和欣快效應。

    服用新型病毒后，人體會出現心率加快、血壓升高、肌肉緊張、

精神亢奮、興奮沖動、情緒激惹、嗜舞、性欲亢進、偏執、幻覺、自

我約束下降、甚至暴力傾向等。同時，由于新型毒品和傳統毒品對人

體的影響不同，停止使用后，軀體戒斷癥狀不明顯，因此很多人認為

不會成癮。但事實上，其具有很強的精神依賴性，長期、大量使用時

會出現幻聽及幻視等明顯的精神癥狀，進而出現過激行為。

    ③新型毒品依賴癥的治療方法

    目前，新型毒品的藥物治療研究進展緩慢，傳統戒毒治療藥物仍

是新型毒品依賴癥的常用治療方法，如美沙酮、丁丙諾啡以及阿片類

拮抗劑等。全球臨床試驗登記網站 Clinicaltrial.gov 檢索新型毒品依賴

的 臨 床 研 究 發 現 ， 美 國 賓 夕 法 尼 亞 大 學 2010 年 4 月 開 展 用

VIVITROL(長效納曲酮注射液)治療苯丙胺依賴的臨床研究，研究計

劃包括：苯丙胺依賴者組 100 例，安慰劑組和 VIVITROL 組各 50 例；

美國 Alkermes, Inc（VIVITROL 原研公司）在組織 VIVITROL(長效

納曲酮注射液)治療甲基苯丙胺依賴的臨床研究；美國三藩市公共衛

生部也在開展納曲酮用于甲基苯丙胺依賴的臨床研究。

    此外，目前，廣東省珠海瑞樺戒毒所使用納曲酮結合配套療法解

決新型毒品成癮后的脫毒、戒毒收獲了不錯的效果。但是，由于沒有

臨床試驗的開展，無大量的臨床數據支持，未能獲得 CFDA 的認可，
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導致相應的藥品不能得到廣泛應用。

       ④鹽酸納曲酮治療新型毒品依賴的作用機制及優勢

    毒品成癮是一種慢性復發性腦病，與腦內多巴胺、阿片肽、γ-氨

基丁酸能系統有關的獎賞系統是其神經生物學基礎。納曲酮是阿片受

體的拮抗劑，其作用機制是納曲酮與阿片受體結合，并不刺激腦內啡

肽而產生欣快感，從而阻斷毒品帶來的欣快感，最終使吸毒者放棄吸

食。鹽酸納曲酮口服后主要消除途徑是被肝臟大量代謝，約占吸收量

的 95%變為幾種代謝產物，其藥理作用是阻斷阿片受體。從藥物代謝

動力學來看，鹽酸納曲酮及其代謝產物能發生肝腸循環，即使再多吸

幾次毒品，只要體內有足量的鹽酸納曲酮維持，也不致產生身體依賴。

   ⑤ 項目投資前景

    國家禁毒委發布的《2013 年中國禁毒報告》顯示，2013 年我國

濫用冰毒（含片劑）人員 84.7 萬名，氯胺酮人員 19.3 萬人。根據世

界公認的一個顯性吸毒者背后有 4-7 個隱性吸毒人員的規律計算，目

前我國冰毒及氯胺酮的吸毒人口在 400 萬以上，該數字還在逐年增長，

吸食人群的年齡也趨于年輕化。因此研究和開發戒除新型毒品依賴的

藥物是很迫切的社會問題，其在給企業帶來經濟效益同時，將具有更

加明顯的社會效益。

   ⑥ 投資概算

    本項目計劃投入 1,400 萬元，具體研究內容及投資預算如下表所

示：

                                                          單位：萬元
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      研究階段                             研究內容                        金額
                   鹽酸納曲酮片治療新型毒品依賴的動物藥效學
    臨床前研究                                                              100
                   研究
    藥學研究       產品工藝優化及治療標準提升                               100
    臨床批件申請   注冊報批（臨床）                                          -
                   鹽酸納曲酮片治療新型毒品依賴患者安全性和
    Ⅱ期臨床                                                                400
                   有效性的探索研究，約 240 例
                   鹽酸納曲酮片治療新型毒品依賴患者的安全性
    Ⅲ期臨床                                                                800
                   和有效性的確證研究，約 480 例
    生產批件申請   注冊報批（生產）                                          -
                                  合計                                     1,400

       ⑦項目的進度計劃

       根據華素制藥目前的研究計劃，本項目申報臨床、臨床Ⅱ期、臨

   床Ⅲ期及生產批件的申請進度如下表所示。
   研究階   臨床前研    藥學研     臨床批件                                生產批
                                                 Ⅱ期臨床    Ⅲ期臨床
     段         究        究         申請                                  件申請
            2015.07-   2015.07-    2016.12-      2017.12-     2019.06-    2021.06-
    進度
            2016.12    2016.12     2017.12       2019.06      2021.06     2022.12

       （3）克隆病適應癥項目

       ①低劑量納曲酮的相關研究狀況

       近年來，經國外經研究證實，低劑量納曲酮維持（1.5mg~4.5mg）

   可以推進自身免疫系統，幫助治療克隆病、艾滋病、癌癥和自身免疫

   缺陷疾病等病癥。目前，國外已開展的低劑量納曲酮應用臨床研究的

   病癥有克隆（crohn's）病、多發性硬化癥、癌癥、及纖維肌瘤，具體

   情況如下表所示。
                                                                   研究
            研究                                  研究開始及計              完成
病癥名稱               劑量          病例數                        所處
            國家                                    劃完成時間              情況
                                                                   階段




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                           0.1 mg/kg ，不 預計 30 例，
                                                                                            進行
小兒克隆病        美國     超過 4.5mg/每 實際完成 14          2008.7-2013.5       2期
                                                                                            中3
                           日，口服       例
成人克隆病                 4.5mg/每日，
                  美國                        40 例           2008.3-2013.5       2期       完成
研究                       口服
成人克隆病                 4.5mg/每日，                                                     進行
                  美國                        36 例           2013.3-2014.11      4期
研究                       口服                                                               中
                           4.5mg/每日，1                                                    進行
惡性膠質瘤        美國                    預計 130 例         2011.2-2015.3       2期
                           次，睡前口服                                                       中
                           3-4.5mg/每
                                                                                  未標
纖維肌痛          美國     日，1 次，睡       53 例           2014.3-2015.6                 完成
                                                                                    注
                           前口服
                           5mg/每日，1                                                      進行
癌癥              美國                    預計 13 例          2012.7-2014.3       2期
                           次                                                                 中
多發性硬化                 4.5mg/每日，1
                  美國                        80 例           2007.7-2008.5       3期       完成
癥                         次
                           3mg/每日，1
艾滋病            美國                       171 例           2008.3-2010.3       3期       完成
                           次 ，睡前口服

             由上表可知，在低劑量納曲酮的應用領域，用于治療克隆（crohn's）

       病的臨床研究相對較多，已在 FDA 臨床試驗注冊登記的研究有 3 個，

       部分研究內容已經發表。鑒于其研究相對成熟，故華素制藥選擇克隆

       病作為低劑量納曲酮應用項目的適應癥。

             ②克隆病發病情況

             克隆病是一種病因不明的慢性非特異性胃腸道肉芽腫性疾病，其

       病變部位可累及胃腸道的任何部位，但以末端回腸和右半結腸多見。

       克隆病在西方國家相當常見，國內發病率亦呈增加趨勢。中華醫學會

       消化病分會炎癥性腸病學組組長胡品津在 2014 年 5 月 19 日世界炎癥

       性腸病日來臨之際指出，雖然大眾對克隆病的名字還比較陌生，但在

       對過去 20 年中我國炎癥性腸病患病情況調查發現，后十年的總病例


       3
       “進行中”是一種目前能在美國臨床試驗登記網站中查詢到的狀態，通過沒有登記臨床研究結果的狀態就
       是進行中，下同。
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數比前十年增長了 248.1%，其中克隆病增長高達 1,574.7%，已成為

不罕見的罕見病。

    ③克隆病的臨床表現

    克隆病的臨床表現取決于病變部位、范圍及程度，以腹痛、腹瀉、

腹部包塊為主要癥狀，且常伴有發熱、營養障礙、貧血、關節炎、虹

膜炎等腸外表現。

    ④克隆病的治療方法及納曲酮的治療優勢

    克隆病治療的目的是控制病情活動，維持緩解及防治并發癥。藥

物治療方案應根據其活動性、發病部位、病程及有無并發癥而定，并

根據過去藥物治療反應、不良反應情況及有無腸外表現等制定個體化

治療方案。現有常用于治療克隆病的藥物有類固醇激素、生物合成藥

物和抗 tnfα-單克隆抗體 infliximab 等。

    2008 年美國賓州州立大學醫學院 Hershey 醫學中心公布的研究

結果顯示，用于治療藥物和酒精依賴的納曲酮可能成為安全而有效的

治療克隆病的藥物。研究發現，在接受治療的 17 名患者中，有 89%

的中、重度患者的癥狀得到明顯緩解，67%的病人在為期 16 周的治

療中某一階段癥狀得以緩解。該項研究的負責人 Jill smith 博士說，

與目前的克隆病治療藥物相比，低劑量的納曲酮有明顯優勢，原因在

于傳統治療藥物如類固醇激素、生物合成藥物和抗 tnfα-單克隆抗體

infliximab 會抑制免疫系統，而且常引起其他嚴重的副作用。

    ⑤鹽酸納曲酮治療克隆病的作用機制及優勢

    克隆病本身病因不明，可能與感染、遺傳、體液免疫和細胞免疫
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有一定關系。克隆病表現為貫穿腸壁各層的增殖性病變，病理變化主

要以炎癥性、潰瘍性病變為主。低劑量納曲酮的藥理作用主要有兩個，

一是通過引起免疫系統的 NK 細胞數量激增，包括 T4 和自然殺傷細

胞，能提高免疫；二是刺激體內的腦啡肽和 β-內啡肽系統。而鹽酸納

曲酮片治療克隆病的機制強調的是，內源性阿片肽和阿片拮抗劑刺激

產生的組織的愈合和修復作用。

    ⑥項目投資前景

    克隆（crohn's）病雖然屬于罕見病，但在 2014 年 5 月 19 日世界

炎癥性腸病日，有專家指出，過去 10 年中我國克隆（crohn's）病增

長高達 1,574.7%，增長速度驚人。根據世界領先的制藥、醫療行業研

究咨詢公司 Decision Resources 公司報道，克隆氏病治療藥市場從

2005 年到 2013 年動態增長率約為 73%。

   ⑦ 投資概算

    本項目計劃投入 1,650.00 萬元，具體研究內容及投資預算如下表

所示：

                                                             單位：萬元
  研究階段                        費用內容                         金額
臨床前研究     克隆病的動物藥效學研究                               200
藥學研究       新規格的藥學研究                                     100
臨床批件申請   注冊報批（臨床）                                      -
               健康人體多次給藥的耐受性及藥代動力學研究，約
Ⅰ期臨床                                                            150
               60 例
               鹽酸納曲酮片用于克隆病患者安全性和有效性的
Ⅱ期臨床                                                            400
               探索研究，約 240 例
               鹽酸納曲酮片用于克隆病患者的安全性和有效性
Ⅲ期臨床                                                            800
               的確證研究，約 480 例
                                  30/63
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生產批件申請    注冊報批（生產）                                         -
                              合計                                     1,650

     ⑧項目的進度計劃

     根據華素制藥目前的研究計劃，本項目申報臨床、進入臨床Ⅰ期、

臨床Ⅱ期、臨床Ⅲ期及生產批件的申請進度如下表所示。
研
究   臨床前    藥學研    臨床批      Ⅰ期臨